Identification and Determination of Selected Pharmaceutical’s Degradation Products Formed Under Controlled Environmental Conditions

הסטודנט: יגאל גוזלן

מנחה: פרופ' דרור אבישר ופרופ' שמואל כרמלי

עבודת גמר לדוקטורט

ב 30 שנים האחרונות גוברת המודעות לנוחכותם של תרופות המשתחררות לסביבה בכמויות עצומות. מקורם של תרופות אלו בשימוש האדם וחיות משק. תרופות אלו אינן "מחוסלות" במלואן ע"י הטיפול המקובל במכוני טיהור שפכים, עובדה שהביאה מדענים רבים ברחבי העולם לחקור ולעקוב אחר גורל מזהמים אלו בסביבה. הממצאים הוכיחו שיש בסיס לדאגה, ואכן, נמצאו שאריות תרופות בסביבות מימיות רבות כמו קולחים (שניוניים ושלישונים), מי תהום, נחלים, ברכות דגים, מי ברז, מי ים, שפכי בתי חולים ועוד.

תשומת לב מיוחדת ניתנה לנושא התרופות האנטיביוטיות, אשר נוכחותם ותוצרי הפירוק שלהם בסביבות המימיות עשויה לגרום להתפתחות זנים חדשים של חיידקים עמידים בפני כל אנטיביוטיקה. תוצרי פירוק של תרופות עשויים אף להיות יותר עמידים כימית ובעלי פוטנציאל רעילות גבוהה יותר מחומרי האם והאב. האפשרות לקיום תוצרי פירוק של תרופות בכלל, ואנטיביוטיות בפרט, הוזנחה ברוב המחקרים הקיימים שבוצעו במהלך השנים האחרונות. קבלת תוצרים אלו יכולים לנבוע מפעילות מטבולית בגוף או מהתפרקות בתנאי הסביבה.

המחקר הנוכחי הינו הראשון להתמקד בקבלה וזיהוי של תוצרי פירוק מתרופות נבחרות בתנאי סביבה מבוקרים, וכן על מנת לקבוע את קינטיקת קצב הפירוק ולהבין את מנגנון הפירוק של מולקולות אלו. הזיהוי של תוצרי הפירוק שהתקבלו נעשה באמצעות מכשור אנליטי מתוחכם כמו כרומטוגרפיה נוזלית מחוברת לספקטרוגרף מסות (LC/HRMS LC/MS MS2 MS3), תהודה מגנטית גרעינית (NMR) ו-UV. את הזיהוי ב-NMR ניתן היה לקבל לאחר בידוד תוצרי הפירוק במערכת HPLC פרפרטיבית. בחלק מהמקרים שימשו תוצרים מבודדים אלו כסטנדרטים לכימותם בדגימות מימיות שנלקחו מהסביבה.

 

התרופות שנבחרו למחקר הן: אמוקסיצילין ממשפחת האמינו פניצילין, אריתרומיצין, אזיטרומיצין, קלריטרומיצין ורוקסיטרומיצין ממשפחת המקרולידים וקרבופלטין השייך לקבוצת תרופות כימותרפיות מכילות אטום פלטינה. 

 

הממצאים הראו שאכן מתקבלים תוצרי פירוק בתנאי סביבה עבור כל אחד מהתרופות שנבחרו למחקר הזה, עיקרם של אלו זוהה, כאשר חלקם, לראשונה במחקר זה, אף התגלו בסביבות מימיות שונות. ראוי לציין כי חלק מתוצרי הפירוק שהתגלו וזוהו במסגרת מחקר זה, לא היו ידועים קודם לכן בספרות המדעית, בעיקר אלו שהתקבלו עבור הקרבופלטין.

על כן, מחקר זה מהווה למעשה פריצת דרך בכל הקשור להתייחסות עבור קיומם של תוצרי פירוק שמקורן בתרופות במגוון סביבות המימיות. לדוגמה, האנטיביוטיקה הנפוצה ביותר בשימוש האדם, האמוקסיצילין, לא התגלתה וזוהתה בסיביבות מימיות עקב יציבות כימית נמוכה (הידרוליזה). לאחר מחקר מקיף במסגרת עבודה זו, זוהו והתגלו רק תוצרי הפירוק של מולקולה זו, והן למעשה ״הנציגות הבלעדיות״ של חומר זה בסביבה. יתר על כן, מתוך תוצרי הפירוק של אמוקסיצילין, חלק נמצא כיציב יותר מבחינה כימית והם אלו אשר נודדים ומוסעים בסביבה ואף נמדדו במסגרת
מחקר זה במי תהום. יתרה מכך, מחקרים המבוצעים על מנת לסלק את התרופות האלו מהסביבה, עוקבים רק אחר העלמות תרופות המקור ולא אחר תוצרי הפירוק המתקבלים במגוון תהליכי פירוק, סילוק והסרה. אלו, עשויים כאמור, להיות רעילים אף יותר מתרופות האם ואב.

 

להערכתנו, יותר ויותר חוקרים בעולם, כתוצאה מתוצאות המחקר הזה, נותנים דעתם גם לניטור תוצרי פירוק של תרופות בסביבה.

 

העבודה כתובה באנגלית

 

אוניברסיטת תל-אביב, ת.ד. 39040, תל-אביב 6997801
UI/UX Basch_Interactive